【文献分享】CD27-TRAF2-SHP-1信号促进记忆相关基因调控网络

研究者设计了CD70DT蛋白（CD70三聚体的单链和Fc融合生成的二聚体）来研究CD27结合后的影响，发现它能够为T细胞提供共刺激，但不单独诱导CD69表达或细胞分裂。CD27在T细胞激活后会发生裂解，且其表面表达量会因CD70DT的结合而迅速减少，这一过程不依赖于CD27 mRNA水平的变化。进一步研究发现，CD27的内吞作用涉及网格蛋白介导的内吞作用（CME），且内吞后的CD27会经历溶酶体和蛋白酶体降解。这些结果揭示了CD70结合后调节CD27表面表达的机制，为理解T细胞激活和信号传导提供了重要信息。

图1. CD70配体结合诱导表面CD27受体快速下调。

图2. CD27表面表达受网格蛋白介导的内吞作用(CME)调节。

CD27通过与TRAF2的结合传递信号，并在T细胞激活和信号传导中发挥作用。研究发现，CD70DT与CD27的结合能够促进TRAF2与CD27的相互作用，并且这种作用可以通过肌动蛋白聚合抑制剂拉特珠菌素A（LatA）来抑制。此外，TRAF2与SHP-1相互作用，而CD27的激活能够增强SHP-1的活性，进而影响Lck的磷酸化状态，这对于T细胞的激活至关重要。CD27的激活还影响了ERK1/2和AKT信号通路的磷酸化，这些信号通路在细胞增殖和存活中起着关键作用。通过CRISPR-Cas9技术敲除SHP-1基因，进一步证实了SHP-1在CD27共刺激介导的ERK1/2磷酸化调节中的必要性。这些发现揭示了CD27在T细胞信号传导中的复杂作用，并为理解其在免疫调节中的作用提供了新的视角。

图3. CD27-TRAF2-SHP-1调节αCD3+αCD28诱导的Lck和下游信号传导。

CD27共刺激在T细胞激活中起到了重要作用，它不仅延迟了细胞周期的进入，还促进了记忆T细胞表型的形成。研究发现，与单独的αCD3激活相比，CD27共刺激能够增强T细胞的增殖，并且这种效应不依赖于其对CD28信号的调节作用。在细胞周期状态的评估中，CD27共刺激的T细胞在48小时后显示出更多的S和G2+M期细胞，但这种延迟是短暂的。在9天的培养后，CD27共刺激的T细胞表现出适度的扩增，并且具有更高的TCF1表达，这是与T细胞干性相关的转录因子。此外，CD27共刺激的T细胞在代谢特性上也表现出较低的糖酵解状态和改善的线粒体功能，这些特性与记忆T细胞的形成和维持密切相关。因此，CD27共刺激在调节T细胞的增殖、分化和代谢适应中发挥了关键作用，有助于增强T细胞的免疫记忆功能。

图4. CD27共刺激促进记忆特征。

CD27共刺激在T细胞激活过程中诱导了独特的基因调控网络，这些网络与CD28共刺激引起的反应不同。通过单细胞测序分析，研究人员发现CD27共刺激在T细胞激活后24小时维持了与T细胞记忆相关的基因表达，如FOXP1和TCF7，而CD28共刺激则导致这些基因表达下降。CD27共刺激还增加了与记忆T细胞相关的表面标记物如CCR7和SELL的表达，并与DNA可及性的增加相关，这表明它可能有助于保持T细胞的干细胞样状态并抑制效应分化。此外，CD27共刺激对T细胞的代谢状态也有影响，与较低的糖酵解率和改善的线粒体功能相关。这些发现揭示了CD27共刺激在调节T细胞命运和功能中的复杂作用，特别是在促进记忆T细胞形成和维持方面。

图5. CD27共刺激在T细胞活化后早期诱导不同的基因调控回路。

CD27共刺激能够提高CAR-T细胞的治疗效果，使其在慢性和急性抗原刺激模型中表现出更好的持久性和抗肿瘤活性。在小鼠模型中，与CD28共刺激相比，CD27共刺激的CAR-T细胞（靶向CD19的41BB_CD3ζ CAR-T细胞）在过继转移后能更有效地维持B细胞再生障碍，并且在血液中的持久性更高。在人类肿瘤异种移植模型中，CD27共刺激的CAR-T细胞在肿瘤模型中的数量扩增超过了CD28共刺激的CAR-T细胞，并且更有效地消除了肿瘤细胞。此外，CD27共刺激的CAR-T细胞在连续再刺激后展现出改善的连续杀伤能力，维持了更高的细胞因子分泌能力和较少的耗竭表型。这些结果表明，CD27共刺激的CAR-T细胞在治疗实体肿瘤方面具有潜在的优越性。

图6. CD27共刺激的CAR-T细胞进一步改善体内功能。