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【诺奖用户】AI世代 ∙ 以智慧突破未知——Sony智能流式分选技术

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2024-11-04

2024年诺贝尔化学奖

蛋白质是生命的基石，它们在所有生物体中扮演着至关重要的角色，负责执行从细胞通讯、生长到免疫反应和复制等几乎所有生物过程。2024年诺贝尔化学奖颁发给了在蛋白质研究领域做出突出贡献的三位科学家：华盛顿大学的David Baker，以及Google DeepMind的Demis Hassabis与John Jumper。

David Baker教授领导华盛顿大学蛋白质设计研究所，致力于蛋白质设计和结构预测。他的团队运用AI开发了设计新蛋白质和预测其结构的方法。通过酵母展示和FACS技术，实现高通量筛选高亲和力蛋白质。Baker教授认为，我们正进入一个能创造新生物系统的新时代，这将有助于解决医学等领域的挑战。

索尼生命科学凭借其在机器学习和计算机领域的深厚积累，开发了智能化流式分选技术，推动了AI在生命科学和医学领域的应用。索尼提供的前沿流式设备，广泛应用于单细胞分析分选，为科研人员提供了强大的工具。Sony SH800S流式分选仪，搭载CoreFinder^TM专利技术，通过创新设计实现自动化分选，为Baker实验室提供了高通量的筛选平台，提高了筛选效率，为蛋白质设计的精确评估提供了重要基础，助力生命科学领域的创新突破。

蛋白质折叠全球性分析的大规模并行设计

Baker Lab在本项研究中，结合了计算蛋白质设计、先进的基因合成技术以及高通量的蛋白酶敏感性检测，对大量蛋白质进行了综合分析。他们测试了超过15000个从头设计的迷你蛋白、1000个天然蛋白、10000个点突变体以及30000个负对照序列的折叠和稳定性，成功鉴定出超过2500个新的稳定蛋白质设计，覆盖了四种基本的蛋白质折叠类型。

这项研究介绍了一种创新方法，通过探索潜在的最小蛋白质空间，利用从头计算蛋白质设计来探究蛋白质折叠的关键决定因素。为了达到这样的研究规模，DNA合成和蛋白质稳定性测量是同时进行的。研究团队利用酵母表面展示技术来展示全新设计的蛋白质，并利用Sony SH800S进行高通量筛选，以评估这些蛋白质的稳定性。这一方法不仅提高了研究效率，也为蛋白质设计和稳定性的理解提供了新的视角。

图1. 使用酵母展示配合FACS分选实现蛋白稳定性的大规模并行测量

索尼SH800S自动化流式分选仪在本研究中发挥了核心作用，通过高通量筛选技术，它使研究人员能够迅速从众多蛋白质变体中筛选出符合特定要求的蛋白质。这一过程不仅加速了蛋白质稳定性的评估，而且为蛋白质工程和设计提供了强有力的工具：

同时测试数以万计的蛋白质变体，全面评估其稳定性和功能。
迅速找出有应用潜力的蛋白质，推动药物候选物的发现和改进。
利用筛选数据训练计算模型，帮助研究人员不断优化蛋白质设计。

小蛋白质折叠的结构和序列空间采样

自然界中稳定的蛋白质序列仅占所有可能蛋白质的一小部分。为了创造具有新功能如分子识别的蛋白质，需要一种能够控制并探索蛋白质形状多样性的方法。文章介绍了一个新型计算平台，它能够设计多种小型蛋白质折叠并在其多样性中进行采样。

研究者利用FoldArchitect和RosettaScripts相结合的方法设计蛋白质，并通过酵母表面展示进行高通量筛选。他们评估了约30,000个不同折叠的全新设计蛋白质的稳定性，确认了大约6,200个稳定的蛋白质。这个平台首次成功设计出了具有最小化折叠的硫氧还蛋白。

图2. 使用基于蛋白酶的酵母展示高通量筛选和流式圈门策略

作者利用酵母展示技术在酵母细胞表面表达了设计的蛋白质。之后，他们用不同浓度的蛋白酶处理这些细胞，模拟体内蛋白质可能遇到的降解环境。蛋白酶处理完毕，研究人员使用anti-c-Myc-FITC抗体对细胞进行标记，并借助Sony SH800S的“Ultra Purity”模式，根据荧光信号的变化，高纯度分选出稳定性高的蛋白质。

流式细胞分选技术使得研究人员能够迅速从成千上万的蛋白质变体中筛选出高稳定性的蛋白质，从而加快了蛋白质设计和优化的进程。

人工构建内吞诱导蛋白降解靶标蛋白质

针对由蛋白功能异常引起的疾病，Baker Lab开发了一种创新的治疗策略，即设计能够诱导内吞作用的结合蛋白（EndoTags）。这种策略突破了现有方法，如LYTAC，它们依赖于化学修饰和复杂的制造过程，并且需要与天然配体竞争，限制了其实际应用。EndoTags利用细胞的自然内吞属性，通过内源性配体触发，从而绕开了化学修饰和竞争性配体的需要。这些计算设计出的合成蛋白质可以特异性地针对细胞表面受体，激发受体的内吞作用，并通过溶酶体途径降解这些受体，例如在许多癌症中过表达的EGFR。这种方法为靶向不需要的蛋白质提供了一种新的手段，以实现其可控降解。

图3. 由内吞作用触发的EndoTag设计策略

文章设计了新型蛋白质EndoTags，这些蛋白能特异性结合不同组织的靶标受体，如IGF2R、ASGPR等，并在不干扰天然配体的情况下触发内吞作用。研究人员通过酵母表面展示和Sony SH800S分选技术，对EndoTags进行了高通量筛选和稳定性测试，结果表明这些EndoTags具有高亲和力和特异性，且能显著提升抗体在小鼠肿瘤模型中的疗效。

这一计算平台设计的EndoTags无需化学修饰，通过遗传编码实现，为靶向治疗提供了新策略，减少了脱靶效应，便于治疗开发。

索尼的自动化分选技术为蛋白质设计领域提供了强有力的工具，它加速了蛋白质的筛选与验证流程，极大提升了蛋白质工程和设计的工作效率。这项技术不仅推动了蛋白质工程的发展，还为药物开发和生物医学研究贡献了重要数据和深刻见解。

秉承“用创意和科技的力量感动世界”的理念，索尼持续为全球用户提供高质量的创新设备和优质的售后服务，一如既往地支持创新探索，助力科学发现。

Reference：

Gabriel J. Rocklin, et al. Global analysis of protein folding using massively parallel design, synthesis and testing. Science. 2017 July 14; 357(6347): 168–175.
Linsky, T.W., et al. Sampling of structure and sequence space of small protein folds. Nat Commun 13, 7151 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-34937-8
Huang, B., Abedi, M., Ahn, G. et al. Designed endocytosis-inducing proteins degrade targets and amplify signals. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07948-2

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