内容摘要
今年四月，第四军医大学西京医院的研究团队在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为“Cancer SLC6A6-mediated taurine uptake transactivates immune checkpoint genes and induces exhaustion in CD8+T cells” 的研究论文。研究显示，肿瘤细胞通过过表达牛磺酸转运体（SLCs，solute carriers）SLC6A6来与CD8+T细胞竞争牛磺酸，这诱导了T细胞死亡和耗竭，导致肿瘤免疫逃逸，从而促进了肿瘤进展和复发，而补充牛磺酸可以重新激活耗竭的CD8+T细胞，并提高癌症治疗效果。该研究为开发新型癌症免疫疗法提供了理论基础。
主要内容
1. SLC6A6在肿瘤进展和复发中起关键作用
研究者采用了多维度的实验策略来探索SLC6A6和牛磺酸如何在癌症中起作用。首先利用RNA测序和差异表达基因分析，发现SLC6A6在复发性胃癌中表达最为显著。再通过CRISPR/Cas9基因编辑和过表达技术，发现敲除SLC6A6可抑制牛磺酸的摄取，并进一步抑制了胃癌细胞的增殖、迁移和化疗耐药性，而过表达SLC6A6或在含有高浓度牛磺酸的培养基中，胃癌细胞的增殖、迁移和化疗耐药性则显著增加。
2. 肿瘤细胞通过高表达SLC6A6争夺牛磺酸，削弱CD8+T细胞的抗肿瘤免疫力
研究者通过体内实验证实牛磺酸在免疫正常小鼠中具有抗肿瘤效应。采用Sony SA3800进行流式细胞术检测，分析牛磺酸处理对小鼠前胃癌（MFC）模型鼠肿瘤中的适应性免疫细胞尤其是CD8+T细胞的影响，并进一步通过流式细胞术和基因表达分析对免疫细胞进行功能检测，在牛磺酸处理的肿瘤模型鼠中，CD8+T细胞明显浸润且细胞毒性细胞因子（如IFN-γ、TNF-α和GZMB）增多。这些结果表明，牛磺酸介导的免疫活性小鼠肿瘤减少是由于CD8+T细胞抗肿瘤活性的提高。
通过进一步的RNA测序、细胞实验和小鼠模型实验等，研究者发现，SLC6A6高表达与原发性胃癌（GC）组织中较低的牛磺酸水平相关，并在多种癌症类型中均表现出相似的趋势；SLC6A6高表达的GC细胞通过过度消耗牛磺酸来抑制CD8+ T细胞的存活和功能。
3. 牛磺酸免疫调节机制的关键靶点ATF4
研究者通过测序分析和小鼠模型研究等，发现敲减SLC6A6后，CD8+T细胞中的激活转录因子4（ATF4, activating transcription factor 4） mRNA水平较低，恢复SLC6A6表达后，ATF4水平回升。内质网（ER，endoplasmic Reticulum）应激诱导剂实验证实，ER应激可诱导CD8+T细胞中p-PERK、p-eIF2α和ATF4表达增加，同时诱发细胞死亡和功能障碍，而牛磺酸的添加能够预防这些变化。通过进一步的信号通路研究还发现牛磺酸通过抑制JAK1-STAT3信号传导抑制ATF4转录。
索尼流式亮点
在本研究中，流式技术发挥了重要作用，研究中涉及的免疫表型以及免疫细胞功能检测皆采用SONY的全光谱流式分析仪SA3800。SA3800采用索尼独创的全光谱检测和分析技术，可以检测真实且完整的全光谱荧光信号，应用光谱解析方法，拆分荧光信号，不需要调节补偿，且具备参照光谱库，可随时反复调用参照光谱，无需反复做单染管。该研究涉及多种样本类型，其中包括珍贵的临床样本，SA3800的独特设计不仅为其提供更客观且准确的流式数据，还助力其检测珍贵稀少样本，并显著提升实验效率。
总结
SLC6A6介导的牛磺酸竞争性摄取促进了肿瘤免疫逃逸，通过牛磺酸的补充，可以重新激活耗竭的CD8+T细胞，从而增强免疫细胞对肿瘤的攻击，并可能调节化疗引起的不利影响。该研究揭示牛磺酸和免疫检查点阻断剂联合使用可以改善免疫治疗的疗效，为癌症治疗提供了一个潜在的新策略。
“用创意和科技的力量感动世界”，Sony立志于以前沿创新技术，提供领先的流式产品，助力前沿科学发现。
参考文献：
Cao, Tianyu et al. “Cancer SLC6A6-mediated taurine uptake transactivates immune checkpoint genes and induces exhaustion in CD8+ T cells.” Cell vol. 187,9 (2024): 2288-2304.e27. doi:10.1016/j.cell.2024.03.011
