抗菌素耐药性（AMR）系指微生物对原本有效的抗菌药物产生耐性。耐药生物(包括细菌、病毒和某些寄生虫)能够承受住抗生素、抗病毒药和抗疟药等抗菌药物的攻击，这样一来标准的治疗就失去了效果，感染持续存在并可传染他人。抗菌素耐药性降低了治疗有效性，导致病人在更长的时间内具有传染性，所以可能会把耐药生物传播给他人。如由细胞内细菌引起的传染病，沙门氏菌属和结核分枝杆菌 （Mtb），对全球健康产生重大影响。据估计，全球每年有 1 亿例沙门氏菌相关疾病病例，导致约 250,000 人死亡。Mtb 潜伏在世界人口的近四分之一中，每年约有 1000 万新发结核病（TB）病例，约 150 万人死亡，治疗这些细菌感染的一个重大挑战是抗菌素耐药性的上升，这凸显了对替代治疗方法的需求。
由于沙门氏菌属和 Mtb 都是兼性细胞内病原体，宿主定向疗法（HDT）可能是一种有前途的治疗替代方案。HDT 旨在靶向宿主对感染的反应，而不是病原体本身，可用作经典抗生素的辅助或替代治疗。重要的是，HDT 具有靶向抗生素耐药菌株的潜力。由于激酶抑制剂参与许多宿主-病原体相互作用机制，因此激酶抑制剂以前作为针对细胞内细菌的 HDT 候选者而受到关注。在此背景下，来自荷南莱顿大学传染病中心的 Robin 等研究人员开展了相关研究，在《Scientific Reports》发表了文章一篇，题目为：“Identification of kinase inhibitors as potential hostdirected therapies for intracellular bacteria” 。
在本篇文章中里，研究人员研究了激酶抑制剂作为针对细胞内细菌的潜在宿主定向疗法（HDT），特别是鼠伤寒沙门氏菌（Stm）和结核分枝杆菌（Mtb）。研究人员使用基于人类细胞系和原代巨噬细胞的 Stm 和 Mtb 细胞内感染模型，从两个已发表的激酶抑制剂组（PKIS1 和 PKIS2）中筛选了 827 种具有已知靶标谱的 ATP 竞争性激酶抑制剂，探索了具有良好特征的激酶抑制剂作为 HDT 候选者的潜力。然后，研究人员使用先前验证的 HeLa 和 MelJuSo 感染模型进行了基于流式细胞术的筛选以鉴定 HDT，与单核细胞系不同，这些模型不需要佛波醇 12-肉豆蔻酸酯 13-乙酸酯（ phorbol 12-myristate 13-acetate）介导的分化，以避免在实验前改变任何宿主激酶信号网络。接下来，研究人员使用斑马鱼胚胎感染模型评估了化合物的体内安全性和有效性。筛选确定了 11 种 Stm hit 化合物和 17 种 Mtb hit 化合物，它们对细胞内细菌有效，对宿主细胞无毒。其中，两种结构相关的 Stm hit 化合物 GSK1379738A 和 GSK1379760A 在受感染的斑马鱼胚胎中表现出对 Stm 的显著活性。此外，研究人员鉴定了对细胞内 Mtb 具有活性的化合物，包括靶向 PIK3CB 的吗啉代-咪唑/三唑并嘧啶酮（morpholino‑imidazo/triazolo‑pyrimidinones），以及靶向 ABL1 的 2-氨基苯并咪唑（2-aminobenzimidazoles）。总体而言，这项研究鉴定出新的 HDT 以及对宿主-病原体相互作用至关重要的 HDT 靶点，这将有助于克服新出现的抗生素耐药性带来的挑战。
